2025年7月14日，國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《制藥用水檢查指南（征求意見稿）》，公開征求意見至8月15日。這一指南的發(fā)布，標志著我國制藥用水標準體系正在經(jīng)歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對制藥用水質(zhì)量控制的全面升級，更是我國藥品監(jiān)管體系與國際標準接軌的重要舉措。

制藥用水作為藥品生產(chǎn)過程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質(zhì)量直接關系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標準體系對于保障藥品質(zhì)量至關重要。2025年版《中國藥典》對制藥用水的標準體系進行了系統(tǒng)完善，以適應行業(yè)發(fā)展需求和國際理念。

  巴氏消毒作為純化水系統(tǒng)的常用消毒方法，其標準操作條件通常設定為61.1~62.8℃下保溫30分鐘，或71.7℃下保溫15~30分鐘。在制藥用水系統(tǒng)中，巴氏消毒常采用80℃以上的熱水循環(huán)1~2小時來實現(xiàn)該系統(tǒng)的巴氏消毒，可以有效的控制純化水系統(tǒng)中的微生物污染水平在50CFU/ml以下，并且可以控制純化水設備系統(tǒng)的內(nèi)毒素在5EU/ml的水平。

巴氏消毒系統(tǒng)設計應包括以下關鍵要素：

· 溫度探頭的選型及安裝：為了盡可能地減少衛(wèi)生死角，應使用衛(wèi)生快開鏈接的溫度探頭，傳感器應焊接在不銹鋼盲板中心點，插深為快開鏈接后探頭剛好達到純化水管道的中軸線上。

· 換熱器的選型：換熱器是巴氏消毒系統(tǒng)的核心設備，應根據(jù)熱負荷及流量大小、流體的性質(zhì)、溫度、壓力以及允許壓降范圍等因素進行選擇。

· 控制系統(tǒng)：應采用高精度溫度控制器，確保加熱均勻性和溫度穩(wěn)定性。

純蒸汽滅菌是注射用水系統(tǒng)常用的滅菌方法，通過121℃以上的飽和蒸汽對系統(tǒng)進行滅菌。該方法能有效殺滅包括芽孢在內(nèi)的所有微生物，滅菌效果可靠。純蒸汽滅菌的關鍵參數(shù)包括：

· 干燥度：蒸汽中冷凝水過多會阻礙熱量傳遞，使實際接觸溫度低于設計溫度要求。HTM01-01規(guī)定：金屬載體滅菌時干燥度不低于0.95，非金屬載體滅菌時不低于0.9。

· 不凝性氣體含量：系統(tǒng)內(nèi)空氣未良好排除會形成冷點，導致設計溫度無法達到。HTM01-01規(guī)定：每100m3飽和蒸汽中，不凝性氣體體積不超過3.5ml（即3.5%V/V）。

· 過熱度：過熱蒸汽性質(zhì)類似干燥空氣，傳熱效率低，潛熱釋放不足無法達到滅菌要求。HTM01-01規(guī)定：純蒸汽壓力降為大氣壓時，過熱度不超過25℃。

   純蒸汽滅菌效果驗證應采用生物指示劑，如嗜熱脂肪桿菌芽孢（ATCC7593或SSI K31）菌片，含菌量為5×10?~5×10?cfu/片，121℃下，殺滅90%微生物所需時間D121值為1.3~1.9min，殺滅時間（KT值）為≤19min，存活時間（ST值）為≥3.9min。

   在消毒劑選擇上，需滿足制藥行業(yè)的嚴格要求：無殘留、無毒性、不腐蝕設備、符合GMP規(guī)范，同時具備快速起效與持久抑菌的雙重特性。例如，采用過氧化氫銀離子復合消毒劑，可有效穿透生物膜，殺滅隱藏微生物，并在表面形成保護膜，抑制生物膜再生。

   推薦選擇奧克泰士消毒劑作為選擇，針對洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株進行有效機理殺滅，滿足當下滅菌無菌的標準。

 生物膜是微生物在管道內(nèi)壁、儲罐表面等濕潤環(huán)境中形成的復雜群落結(jié)構(gòu)，其特點包括抗性高、持續(xù)污染源和隱蔽性強。針對生物膜的防控，應采取"清除-殺滅-預防"三步原則：

1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質(zhì)，使生物膜脫離管道表面。

2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對清除后暴露的微生物進行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。

3. 再生預防：通過殘留抑菌作用或周期性維護，抑制生物膜再次形成，延長消毒周期。

危害：

· 生物膜脫落導致周期性微生物超標，增加產(chǎn)品召回風險（如2023年某藥企因BCC污染召回損失超2億元）；

· 膜內(nèi)微生物釋放內(nèi)毒素，導致注射劑熱原反應。

   2025版藥典強調(diào)從傳統(tǒng)的終產(chǎn)品檢測轉(zhuǎn)向全生命周期動態(tài)管理，要求企業(yè)建立微生物趨勢分析模型，設定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關鍵監(jiān)測技術(shù)包括：

· 電導率在線監(jiān)測：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統(tǒng)化學檢測。

· TOC在線監(jiān)測：作為有機物污染的核心指標，與微生物監(jiān)測形成互補。

· 微生物快速檢測：采用ATP生物熒光法、激光誘導熒光技術(shù)等快速檢測技術(shù)（RMM），將微生物檢測周期從5天縮短至30分鐘。

· 生物膜監(jiān)測：采用結(jié)晶紫染色、ATP生物熒光檢測等手段識別生物膜風險區(qū)域。

滅菌工藝驗證應遵循"設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）及性能確認（PQ）"四階段驗證流程：

· 設計確認（DQ）：確保系統(tǒng)設計符合法規(guī)要求和企業(yè)需求，包括滅菌能力、材質(zhì)選擇、控制系統(tǒng)等。

· 安裝確認（IQ）：驗證設備安裝符合設計規(guī)范，包括管道坡度、焊接質(zhì)量、儀表校準等。

· 運行確認（OQ）：驗證系統(tǒng)在各種運行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。

· 性能確認（PQ）：采用三階段法，第一階段持續(xù)至少2周，嚴格監(jiān)測系統(tǒng)性能；第二階段持續(xù)至少2周，進一步監(jiān)測；第三階段確保總時長至少12個月，涵蓋不同季節(jié)的運轉(zhuǎn)。

   企業(yè)應科學應用制藥用水風險管理原則對制藥用水質(zhì)量風險進行評估，考慮以下因素：

· 水源水質(zhì)波動風險：建立原水質(zhì)量檔案，評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。

· 系統(tǒng)設計風險：識別潛在的微生物滋生點，如死角、低流速區(qū)域等。

· 操作風險：評估人員操作對水質(zhì)的影響，如取樣過程、維護操作等。

· 消毒效果風險：驗證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢分析。

· 外部污染風險：評估環(huán)境、空氣、物料等外部因素對系統(tǒng)的污染風險。