關鍵詞：制藥、潔凈區霉菌污染、殺霉菌消毒劑、潔凈區浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析、GMP車間消毒劑、進口殺孢子劑、實驗室微生物、物表、潔凈室輪替消毒滅菌、殺芽孢劑、去除管道生物膜、純化水系統、不可接受微生物、BCC、洋蔥伯克霍爾德菌、皮氏羅爾斯頓菌。

一、引言

在生物制藥領域，潔凈區和實驗室的環境質量直接關系到藥品的質量和安全性。霉菌作為一種常見的微生物污染源，其存在可能對藥品生產過程和最終產品造成嚴重影響。霉菌不僅會污染產品，還可能產生有害的代謝產物，威脅患者的健康。因此，深入探討藥企環境中霉菌的評估、控制以及相應的消毒解決方案具有重要的現實意義。

二、藥企環境中發現霉菌如何評估產品

（一）霉菌污染對產品的影響

霉菌污染藥品后，可能導致藥品的物理、化學和生物學性質發生改變。例如，霉菌的生長可能會改變藥品的外觀，使其出現變色、斑點或異味；霉菌產生的酶類物質可能分解藥品中的有效成分，降低藥品的療效；某些霉菌還會產生毒素，如黃曲霉毒素等，這些毒素具有強烈的致癌、致畸和致突變作用，嚴重危害患者的健康。

（二）評估產品的方法

1. 微生物限度檢查

   ：按照藥典規定的方法，對藥品進行微生物限度檢查。通過培養基培養，檢測藥品中霉菌的數量，判斷是否符合規定的標準。如果霉菌數量超標，則說明產品可能受到霉菌污染。

2. 化學分析

   ：采用化學分析方法，檢測藥品中是否含有霉菌產生的代謝產物，如有機酸、酶類等。這些代謝產物的存在可能表明藥品已經受到霉菌污染。

3. 穩定性研究

   ：對受霉菌污染的藥品進行穩定性研究，觀察其在不同儲存條件下的質量變化情況。通過比較污染前后藥品的穩定性數據，評估霉菌污染對藥品質量的影響程度。

（二）潔凈區環境霉菌污染評估流程

1. 確定污染范圍

   ：首先，通過調查和檢測，確定霉菌污染的具體范圍，包括受污染的區域、設備、物料等。了解霉菌污染的傳播途徑和可能影響的產品批次。

2. 評估產品暴露程度

   ：分析受污染區域的產品生產情況，確定哪些產品可能暴露在霉菌污染環境中。考慮產品的生產工藝、生產時間、包裝形式等因素，評估產品受到霉菌污染的可能性。

3. 微生物檢測

   ：對可能受污染的產品進行微生物檢測，包括霉菌和細菌的檢測。采用合適的檢測方法，如直接接種法、薄膜過濾法等，檢測產品中的微生物數量和種類。

4. 產品質量評估

   ：結合微生物檢測結果、產品的質量標準和穩定性研究數據，評估霉菌污染對產品質量的影響。如果檢測結果顯示產品中霉菌數量超過標準限度，或者霉菌產生的代謝產物可能影響產品的安全性和有效性，應判定產品不合格。

5. 風險評估

   ：除了微生物檢測外，還應進行風險評估，考慮霉菌污染可能帶來的潛在風險。例如，對于注射劑等無菌制劑，即使微生物檢測結果未超標，但由于霉菌污染可能導致嚴重的感染風險，也應謹慎評估產品的安全性。

（三）評估結果的處理

根據評估結果，如果產品被判定為受到霉菌污染且不符合質量標準，應立即采取措施進行處理。對于尚未出廠的產品，應進行隔離、銷毀或返工處理；對于已經出廠的產品，應啟動召回程序，確保患者的用藥安全。同時，應對污染原因進行深入調查，采取有效的預防措施，避免類似事件再次發生。

三、制藥潔凈區允許霉菌存在嗎？

潔凈區通常不允許霉菌存在。根據GMP（藥品生產質量管理規范）的要求，潔凈區的微生物負荷必須控制在可接受的范圍內，以防止污染藥品和影響產品質量。以下是潔凈區不允許霉菌存在的幾個關鍵原因：

1. 微生物污染：霉菌的存在可能意味著環境控制失效，可能導致微生物污染，影響產品質量和生產環境的穩定性。

2. 產品質量影響：即使是非無菌生產的藥品，一旦受到霉菌污染，可能會影響藥品的有效性、穩定性甚至安全性。

3. 生產環境穩定性：霉菌的生長如果不加以控制，可能會逐漸擴散，影響整個潔凈區的微生態環境，進而干擾生產設備的正常運行，增加設備的維護成本。

尤其是對于無菌藥品的生產區域。因為霉菌具有較強的生存能力和繁殖能力，一旦在潔凈區內滋生，很難清除，會對藥品生產造成嚴重的威脅。

（一）潔凈區的定義和要求

潔凈區是指需要對塵粒及微生物數量進行控制的房間（區域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。在生物制藥行業中，潔凈區通常分為不同的級別，如a、B級、C級和D級，不同級別的潔凈區對微生物數量的控制要求不同。

（二）霉菌在潔凈區的存在情況

從理論上講，潔凈區應該嚴格控制微生物的數量，包括霉菌。然而，在實際生產過程中，由于各種因素的影響，如人員操作、物料傳遞、設備維護等，潔凈區很難避免霉菌的存在。但潔凈區的霉菌數量必須控制在規定的范圍內，以確保藥品生產過程的質量和安全性。

（三）相關法規和標準的要求

各國藥典和相關法規都對潔凈區的微生物控制提出了明確的要求。《中國藥典》根據潔凈區的不同級別，對霉菌和酵母菌總數設定了嚴格的標準。如果潔凈區的霉菌數量超過標準，將被視為不符合生產要求，需要采取措施進行整改。

例如：非無菌產品霉菌限值要求

對于非無菌產品，《中國藥典》規定霉菌限值為≤100 CFU/g 。以 D 級潔凈區為例，雖屬于 “非無菌環境"，但霉菌污染風險絕不容忽視。霉菌的孢子具有耐干燥、易擴散的特性，當環境濕度＞65% 時，更是會快速繁殖。行業調查數據顯示，D 級潔凈區的霉菌污染事件中，高達 60% 是由濕度失控引發。某藥企檢測發現，潮濕墻面的霉菌密度竟高達 103 CFU/cm2 ，遠遠超出了行業所能容忍的閾值范圍。

?2025年版《中國藥典》對潔凈區限值的具體要求如下?：

1. ?浮游菌限值?：浮游菌的限值為每立方米空氣中≤500菌落形成單位（CFU）。
2. ?沉降菌限值?：沉降菌的限值為每個90毫米培養皿中≤10CFU。
3. ?不可接受微生物?：對于一些致病菌如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等，不得檢出?。

此外，2025年版《中國藥典》還對中藥材及中藥飲片的微生物限度進行了更嚴格的修訂，具體包括：

• ?霉菌和酵母菌數?：對于口服固體制劑用的中藥材原料，霉菌和酵母菌數不得超過1000個/克?。
• ?致病菌檢測?：對于直接外用的中藥飲片，特定致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等不得檢出?3。

這些修訂旨在進一步提升藥品生產的質量標準，確保藥品的安全性。

四、潔凈區浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析

在 GMP車間的微生物監測中，浮游菌和沉降菌是重要的監測指標。當空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，需要及時進行分析和處理。

（一）監測方法

1. 浮游菌監測：采用浮游菌采樣器，在潔凈區內不同位置、不同高度進行空氣采樣。將采集到的空氣樣品接種到培養基上，在適宜條件下培養，然后對生長的菌落進行計數和鑒定。

1. 沉降菌監測：將裝有培養基的培養皿暴露在潔凈區空氣中，靜置一定時間后，蓋上培養皿蓋，在適宜條件下培養。培養結束后，對培養皿上生長的菌落進行計數和鑒定。

（二）霉菌污染分析

當空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，首先要確定霉菌的種類和來源。通過對霉菌的形態學特征、生理生化特性等進行分析，判斷其可能的污染途徑。例如，如果檢出的霉菌為曲霉屬，可能與車間的通風不良、灰塵較多有關；如果是青霉屬，可能與物料儲存環境潮濕有關。

同時，要結合浮游菌監測數據，綜合評估霉菌污染的程度。如果浮游菌和沉降菌的霉菌檢出率均較高，說明車間的空氣環境受到了嚴重污染，需要立即采取措施進行處理。

五、制藥潔凈區霉菌控制-日常和定期消毒

（一）日常消毒

1. 消毒頻率

   ：根據潔凈區的級別和生產工藝的要求，制定合理的日常消毒頻率。一般來說，潔凈區應每天進行消毒，B級潔凈區可每2 - 3天進行一次消毒，C級和D級潔凈區可根據實際情況每周進行1 - 2次消毒。

2. 消毒方法

   ：常用的日常消毒方法包括擦拭消毒、噴霧消毒等。擦拭消毒適用于設備和物表的消毒，可使用含有有效消毒成分的濕巾或抹布進行擦拭。噴霧消毒適用于空氣和較大面積的物表消毒，可使用噴霧器將消毒劑均勻地噴灑在消毒對象上。

3. 消毒劑選擇

   ：日常消毒應選擇對霉菌有較好殺滅效果且對人員和環境無害的消毒劑。例如，75%的乙醇、含氯消毒劑等都可以用于日常消毒。但需要注意的是，這些消毒劑可能存在一定的局限性，如對某些高抗性的霉菌芽孢和生物膜的殺滅效果不佳。

（二）定期消毒

1. 消毒目的

   ：定期消毒的主要目的是預防霉菌芽孢、生物膜等高抗微生物的產生和傳播。這些高抗微生物具有較強的抵抗力，常規的消毒方法可能難以將其殺滅。

2. 消毒周期

   ：定期消毒的周期應根據潔凈區的實際情況和生產工藝的要求進行確定。一般來說，可每月或每季度進行一次全面的定期消毒。

3. 消毒方法

   ：定期消毒通常采用殺孢子劑進行消毒。殺孢子劑是一種能夠殺滅細菌芽孢、霉菌孢子等高抗微生物的消毒劑。常用的殺孢子劑包括過氧化氫銀離子復合型殺孢子劑奧克泰士等。

（三）潔凈區空氣沉降霉菌孢子控制

1. 空氣凈化系統的作用

   ：空氣凈化系統是控制潔凈區空氣沉降菌和霉菌孢子的重要手段。通過高效空氣過濾器，可以有效地過濾空氣中的微生物，降低空氣中的霉菌孢子含量。

2. 空氣監測

   ：定期對潔凈區的空氣進行監測，檢測空氣中的沉降菌和霉菌孢子數量。根據監測結果，及時調整空氣凈化系統的運行參數，確保空氣質量符合要求。

3. 空氣消毒

   ：除了依靠空氣凈化系統外，還可以采用空氣消毒設備對潔凈區的空氣進行消毒。例如，紫外線燈、臭氧發生器等都可以用于空氣消毒。但需要注意的是，這些空氣消毒設備在使用過程中可能會存在一定的安全隱患，應嚴格按照操作規程進行使用。

（四）設備表面微生物控制

1. 設備清潔

   ：在每次生產結束后，應及時對設備進行清潔，去除設備表面的污垢和殘留物。清潔方法應根據設備的材質和特點進行選擇，避免對設備造成損壞。

2. 設備消毒

   ：定期對設備表面進行消毒，殺滅設備表面的霉菌和微生物。消毒方法可選擇擦拭消毒或噴霧消毒，使用的消毒劑應具有較好的殺滅霉菌效果。

3. 設備維護

   ：加強對設備的維護和保養，及時更換損壞的部件，確保設備的密封性和正常運行。定期對設備的管道進行清洗和消毒，防止管道內滋生霉菌。
   
   

六、潔凈區霉菌控制-殺孢子劑的挑選原則

在霉菌污染防控中，殺孢子劑是一種重要的消毒工具。然而，并非所有的消毒劑都能有效殺滅霉菌孢子。因此，如何挑選合適的潔凈區殺孢子劑至關重要。

（一）殺菌能力

殺孢子劑必須具備強大的殺菌能力，能夠有效殺滅霉菌及其孢子。在選擇時，可以參考消毒劑的殺菌試驗報告，了解其對不同種類霉菌孢子的殺滅效果。同時，要注意消毒劑的作用時間和使用濃度，確保在實際應用中能夠達到理想的殺菌效果。

（二）安全性

由于殺孢子劑會應用于制藥車間的潔凈區，因此其安全性至關重要。選擇的殺孢子劑應無毒、無味、無殘留，對人體無害，不會對藥品質量產生影響。此外，還要考慮消毒劑對設備和材料的腐蝕性，避免對生產設備造成損壞。

（三）材料兼容性

殺孢子劑應與潔凈區內的各種設備、材料具有良好的兼容性。在使用前，需要進行材料兼容性測試，確保消毒劑不會與設備表面的材料發生化學反應，導致設備損壞或產生污染物。

（四）使用方便性

選擇使用方便的殺孢子劑，可以提高工作效率，降低勞動強度。例如，一些殺孢子劑可以直接噴灑或擦拭，操作簡單快捷；而一些需要稀釋或特殊處理的消毒劑，則可能會增加使用難度和時間成本。

（五）輪替使用

為了防止霉菌對殺孢子劑產生耐藥性，建議采用輪替消毒的方式。選擇不同作用機制的殺孢子劑進行交替使用，能夠更全面地殺滅霉菌及其孢子，提高消毒效果。

七、奧克泰士 —— 潔凈區殺孢子劑解決方案

奧克泰士是一款德國進口的殺孢子劑，在制藥 GMP 車間和實驗室的霉菌污染防控中表現優秀，為企業提供了完整的微生物污染解決方案。

（一）產品特性

（二）多用途應用

（三）應用場景